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從救人到害人:止痛劑芬太尼如何瞬間奪命

返樸 2019-04-11 作者:王萍

  芬太尼,一個在中國極少有人聽說過的名詞,卻在去年年底中美元首會晤中出鏡,其受美方關注之程度,絲毫不遜于貿易戰、發展戰略、朝鮮半島等問題。中方在會晤中承諾將“對芬太尼類物質進行整類列管,并啟動有關法規的調整工作”。上周一(4月1日),中國兌現宣布將“把強效鴉片類藥物芬太尼的所有變異列入受管制品種目錄”,從5月1日起,所有芬太尼相關的物質都將納入毒品管制范疇。那么,芬太尼究竟厲害在何處?鴉片類物質是怎樣致人死亡的呢?

  撰文 | 王萍(賓西法尼亞大學醫院臨床化學及中心實驗室主任)

  去年年底到最近,蹭著中美貿易談判的熱度,芬太尼頗有一躍成為網紅之趨勢。對國內的朋友們來說,可能這不是個耳熟能詳的詞,但在美國,芬太尼和它所屬的鴉片類藥物,確實對美國民眾和社會造成了巨大影響,從特朗普政府宣布向濫用藥物和鴉片危機宣戰可以看出,這事兒已經上升到了流行時疫高度,和艾滋病、埃博拉這樣讓人聞之色變的傳染病等同起來。可以說,它的危害也確實有過之而無不及。據統計,全美有1100多萬人濫用處方鴉片類藥物,47000多人死于過量使用鴉片類藥物,2017年死于藥物過量的美國人比死于車禍的還多。咱們這兒不討論芬太尼來源于哪個國家,只針對藥物本身,從藥理毒理和檢驗醫學的角度,談談這一類化學物質。

  

  美國著名歌手Prince就是因過量使用芬太尼死亡。(圖片來源于網絡)

  芬太尼屬于鴉片這一大類,藥理和毒理作用都基于它和腦內鴉片受體的結合。確實,和咱們熟悉的鴉片戰爭里的鴉片是一家的 (嗯,說到這兒怎么有點兒風水輪流轉的意思?), 不過一百多年前的鴉片還是從罌粟中粗粗提煉而來,和今天化工技術高度發達后合成的鴉片類物質從純度和效用上都不可同日而語。

  

  常見的鴉片類物質包括自然界存在的止痛藥嗎啡、可待因,半人工合成的止痛藥羥考酮(奧施康定)、 氫可酮(維柯汀)、毒品海洛因和人工合成的止痛藥芬太尼等。這些物質之間有些化學結構非常相似,在人體內經過代謝過程可以互相轉換或者共有相同的代謝物,這也增加了檢驗的難度:從人體樣本中找到和分辨它們在一些臨床案例中不是那么容易。它們在中樞神經系統中和鴉片受體結合,通過信號傳導增加神經遞質多巴胺的釋放。鴉片受體普遍存在于腦中和疼痛感受相關的區域,也存在于和報償感受相關的區域,這解釋了為什么人在使用鴉片類物質后會有愉快滿足的感受。不止是人類,動物也有類似行為。給小鼠注射海洛因,當海洛因進入大腦后一段時間后,小鼠會自行踩動注射裝置,接受新的注射。所以藥物成癮研究廣泛使用動物模型。你可以觀察各種劑量下的動物行為,也可以研究動物腦組織中的藥物含量,但你沒法在人身上做相同的實驗吧?

  

  疼痛評估量表(來源:wikipedia)

  芬太尼最初于1959年被楊森藥廠合成出來作為強力醫學止痛劑,原因是有些病痛(比如癌癥晚期病人的疼痛)用嗎啡等控制不夠,需要更強的止痛劑,最開始作為靜脈注射止痛劑,可以快速起到效果,后來90年代出現了皮膚貼劑,可以用來緩解長期慢性疼痛,這兩種形式目前都仍然應用在醫學上。

  20世紀90年代初至21世紀初,美國醫學界提出,要高度重視、控制病人的疼痛,把疼痛作為除了血壓、心率、呼吸和體溫以外的第五個生命特征。也就是說,護士需要每天詢問和記錄病人的疼痛程度(大家可能看到過用臉部表情表示的0-10的疼痛指數表吧,那可是專利產品),醫生需要盡量控制疼痛,讓病人少感受疼痛,否則醫院報銷不保(這是政府和保險公司常用的手法:用醫療費用的報銷來規范行醫準則), 還有被病人起訴的風險。 同時期生產鴉片類止痛劑的藥廠們也紛紛拍胸脯保證說,鴉片類止痛劑絕對不會上癮(有點大力神丸的意思)!在這個潮流之下,醫生們給各種情況下可能有疼痛的病人 (比如外傷、肌肉損傷、 癌癥、外科手術、自然生產等等)大量開了各種鴉片類止痛劑,同時藥廠們也賺得盆滿缽滿。1997到2002年之間,奧施康定的處方量從67萬劇增到6百多萬。2012年美國總鴉片類藥物消耗量達到165,525公斤。

  如此大量的使用,卻沒有嚴格的臨床試驗數據能證明鴉片類藥物的長期安全性和有效性。 相當長時間之后,醫學和科學界才發現使用這些止痛藥物與后來成癮直接相關,使用時間越長,劑量越大,越易成癮。有些懷孕的母親還繼續使用成癮藥物,導致新生兒出現戒斷癥狀,對長期生長發育也可能有負面影響。可以說,到今天這地步,監管機構、醫療界、藥廠都負有責任。政府和各醫療機構現在嚴控止痛藥的處方,采用聯網數據庫管理方式控制單個病人能取得的止痛藥量,甚至處罰開藥過多的醫生。生產奧施康定的普渡藥廠 (Purdue Pharma)最近也面臨破產,原因是大量個人和政府的訴訟指責藥廠在推銷奧施康定時使用了欺騙性營銷手段,隱瞞了這些藥物的長期成癮副作用,這和90年代末美國煙草行業面臨的大量訴訟有些類似。

  芬太尼的濫用情況則有所不同。研究表明,大部分被濫用的芬太尼來源于非法合成,而不是醫療機構。芬太尼本身的合成原料非常便宜,而且效用是嗎啡的100倍,海洛因的80倍,所以制毒者會在一些海洛因和其他毒品中摻雜芬太尼,以加強效果。從違法來源購買海洛因的使用者并不知道這點,所以按吸食或注射的通常劑量使用,容易引起過量,導致呼吸和神經系統衰竭,如果不加以急救,給予適當的解毒劑,很容易造成呼吸衰竭死亡。全美各地的數據表明,芬太尼已大幅超越海洛因,成為致死最多的鴉片藥物。比如,著名歌手Prince就是在使用了參雜芬太尼的維柯汀后過量死亡。

  

  海洛因、芬太尼的致死劑量比較。(來源:http://www.twoeggz.com/news/12434143.html)

  芬太尼的解毒劑和其他鴉片類藥物一樣,都是納洛酮—— 一種鴉片受體阻斷劑,可以注射也可用鼻腔噴霧形式,可以在幾分鐘內迅速緩解芬太尼引起的呼吸抑制癥狀,可以說是救命藥物,所以近年來美國大力推廣納洛酮的可得性,雖然是處方藥物,在各藥店都有長期有效處方,可以讓成癮高危人群或親屬甚至路人甲都很容易地拿到藥。美國路邊的廣告牌甚至鼓勵見到疑似藥物過量的路人,任何非專業人士都可以施以納洛酮,救人一命。值得注意的是,雖然納洛酮相對安全,給芬太尼使用者使用后可能會出現比較痛苦的戒斷癥狀,需要較專業的醫護支持。另外用做鴉片類藥物長期戒毒治療的還有美沙酮和丁丙諾啡,但同時本身也都容易成為濫用藥物。

  那么如果疑似藥物過量不省人事的病人被送進急診室,怎么判斷是否/哪種藥物過量呢?除了查看體征和臨床癥狀以外,就得靠檢驗結果來判斷。一般來說,血液檢查在這種情況下用處不大,因為一些藥物比如海洛因在血液中會很快被分解,而尿液則可以記錄較長時間——一般幾天至一個星期——的藥物服用情況。即時篩檢或者高通量的快速篩檢可以檢測尿液中是否存在鴉片類物質或它們代謝物,但是一般不能分辨具體是哪一種鴉片類物質 (比如海洛因和嗎啡就無法分辨)。篩檢陽性后,需要進一步用氣相或液相色譜偶聯質譜,才能更準確地識別、判斷是哪一個藥物。芬太尼一般要到質譜這一步才能得到準確認定,但是一般這時候距病人進急診室已經好久了,而芬太尼過量在很短的幾分鐘內就可能引起呼吸停頓或由此引起的器官損傷,所以不能等到確鑿結果再治療。

  

  美劇《絕命毒師》,圖片來源于網絡

  芬太尼的麻煩之處還在于其違法來源們有很強的化工制造能力(參照美劇《絕命毒師》(Breaking Bad)), “與時俱進”地不斷合成出各種衍生物,跟葫蘆娃一樣,一個比一個強悍,成癮性越來越強,而實驗室檢測手段卻很難跟上,所以對這一類所有衍生物的強管制,不只限于芬太尼本身,也是最近中國宣布把芬太尼的所有變異列入受管制目錄的原因。

  

  王 萍

  

  現于賓西法尼亞大學病理檢驗系任教,任賓西法尼亞大學醫院臨床化學及中心實驗室主任,致力于臨床實踐,研發和產業轉化最新的疾病診斷預后方法。

  參考文獻

  1. National Institute on Drug Abuse website: https://www.drugabuse.gov/drugs-abuse/opioids/opioid-overdose-crisis

  2. US Department of Health and Human Services website: https://www.hhs.gov/opioids/about-the-epidemic/index.html

  3. Jones MR. et al. A Brief History of the Opioid Epidemic and Strategies for Pain Medicine. Pain Therapy 2018 Jun; 7(1): 13–21

  4. deShazo R. et al. Backstories on the US Opioid Epidemic Good Intentions Gone Bad, an Industry Gone Rogue and Watch Dogs Gone to Sleep. The American Journal of Medicine 2018 Jun;131(6):595-601.

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